公元前195年，漢高祖劉邦在平定英布叛亂時中箭，引發舊疾，回到長安后病情加重。在經過「病榻問相」之后，劉邦與世長辭。
劉邦駕崩后，被壓抑多年的呂雉終于挺直了腰板，她要做的第一件事就是對戚夫人母子下手。
對于呂雉來說，戚夫人搶走了劉邦對她的「愛情」，戚夫人的兒子劉如意又差點搶走了太子之位。劉邦在世時，戚夫人受寵，呂雉雖然身為皇后，卻只能忍氣吞聲，如今劉邦辭世，呂雉焉能咽下這口氣？
呂雉下令將戚夫人幽禁在永巷，然后召戚夫人的兒子、趙王劉如意回京。沒想到的是，劉如意以身體有病為由拒不入宮。呂雉本打算將戚夫人和劉如意一起賜歿，如今，劉如意不來，呂雉只好先拿戚夫人下手。《史記》云：
太后遂斷戚夫人手足，去眼，煇耳，飲瘖藥，使居廁中，命曰「人彘」。
其凄慘狀況，不忍直視。
戚夫人雖然歿了，但劉如意還活著，呂雉的眼睛里可容不得沙。于是，她以漢惠帝劉盈的名義下了一道圣旨到趙國，命令趙王即刻趕往長安，否則將視之為謀逆。但是，結果令呂雉很失望。史載：
「使者三反，周昌固為不遣趙王。」（出自《史記·張丞相列傳》）
即，呂雉派去的使者先后往返三趟，都沒請來劉如意。原來，劉如意本不想抗旨，但趙國的相國周昌攔住了劉如意，不允許他去長安。換句話說，是周昌壞了呂雉的「好事」。
呂雉此時貴為太后，權傾朝野，她既然知道周昌從中作梗，她為何不一紙令下，誅掉周昌呢？因為周昌對她有恩，呂雉雖然心狠手辣，但卻不會恩將仇報。這件事說來話長。
秦朝時期，劉邦迎娶呂雉的時候不過是泗水亭長，在劉邦的麾下，有兩名小卒，他們分別叫周昌、周苛。《史記》記載：
周昌者，沛人也。其從兄曰周苛，秦時皆為泗水卒史。
也就是說，劉邦雖然只是個亭長，管理方圓十里以內的治安，但劉邦麾下也是有兵的，周昌、周苛兩人就是劉邦的直屬下級，而且，周苛還是周昌的堂兄。
劉邦當時好吃懶做，經常請兄弟們到家中吃ㄐ丨ㄡˇ ，他的朋友呂雉自然也是認識的。因此，在很早的時候，呂雉和周昌就很熟識。
楚漢之爭期間，周昌的堂兄周苛被項羽活捉，然后烹誅。劉邦從此開始重用周昌，周昌后來擔任御史大夫。漢朝建立后，他被劉邦封為高景侯，上朝時和蕭何、曹參同列。
周昌為人耿直，敢于講真話。漢高祖十年，劉邦打算廢掉太子劉盈，另立劉如意為太子。滿朝大臣雖然都反對，但都被劉邦彈壓下去。
唯有周昌不依不饒，在朝堂上，周昌和劉邦爭吵起來，劉邦龍顏大怒，但周昌寧歿不屈，最后劉邦無奈，只得暫緩廢除太子。當時呂雉正為此事著急上火，聽聞周昌仗義執言，呂雉感激不已。《史記》記載：
既罷，呂后側耳于東箱聽，見周昌，為跪謝曰：「微君，太子幾廢。」
呂雉身為皇后，當場就給周昌跪下了，她認為，若不是周昌，太子今天一定被廢了。以呂雉的性格，能讓她下跪的男人，那一定是對她幫助極大的人。
劉邦駕崩前，有一件事始終放心不下，他怕呂雉會加害劉如意。因此，劉邦召來周昌，對周昌說：「吾欲固煩公，公彊為我相趙王。」意思是，你向來耿直，又對呂雉有恩，我打算把你派到趙國，輔佐趙王，擔任趙國的相國。若呂雉將來為難劉如意，你可以從中斡旋。
這是劉邦交代周昌的最后一件事，周昌自然不敢推辭。他到趙國后，劉邦已經去世，得知呂雉派使者召劉如意入宮，周昌暗叫不好，他讓劉如意以「身體不好」為由，拒絕入宮。后來戚夫人被誅，呂雉又多次派人來請劉如意，周昌依然拒絕。
其實，自從劉邦駕崩后，漢初的眾位大臣無人敢和呂雉抗衡，就連蕭何、陳平、周勃等人也都避其鋒芒。放眼朝廷上下，唯有周昌敢不給呂雉面子。
呂雉思前想后，終于想到一個辦法，他先派人到趙國召周昌入宮，周昌認為呂雉不會把自己怎麼樣，欣然前往。哪知，這是呂雉的調虎離山之計，待周昌離開趙國，呂雉立即派人召劉如意，劉如意不敢不來，待劉如意到長安后，立即被呂雉鴆誅。周昌得知后，劉如意的尸體都涼涼了。
劉如意被誅，周昌認為自己沒有完成劉邦的遺命，悔恨不已。同時，他也怨恨起呂雉來。史載：
「周昌因謝病不朝見，三歲而歿。」
周昌連續裝病三年，不再入宮拜見呂雉。即使呂雉派人來請，周昌仍然不入宮。
呂雉雖然是漢初第一女強人，權傾朝野，但面對周昌的「尥蹶子」，呂雉卻絲毫沒有辦法，在呂雉心中：若不是周昌，若換做別人敢三年不朝見自己，早就被抄家滅族了。因為周昌當年對呂雉有恩，呂雉最終沒有為難周昌。
周昌在家中謫居三年，閉門謝客，三年后，周昌郁郁而終。
司馬遷在《史記》中如此評價周昌：
御史大夫周昌，其人堅忍質直，且自呂后、太子及大臣皆素敬憚之。
周昌為人耿直，呂雉、劉盈乃至眾位大臣都十分敬畏他。
筆者認為，周昌當年反對劉邦廢黜劉盈，是出于公心，因為自古以來，廢嫡立庶、廢長立幼都是不智之舉，周昌并非為了呂雉母子才這麼做的。后來，劉邦讓周昌保護劉如意，周昌知道難度很大，但仍然遵旨照做，這是對劉邦的忠心所致。
遺憾的是，周昌最終被呂雉算計。縱觀周昌的一生，他忠于劉邦、忠于漢朝，只是他最終未能完成劉邦的遺命。若非周昌對呂雉有恩，周昌或許不能善終。